MYCN 是一种与细胞增殖和生长相关的基因，在许多类型的癌症中都会发生突变。圣裘德儿童研究医院的科学家研究高危神经母细胞瘤发现，MYCN 在改变细胞状态方面发挥着作用，引起正反馈循环，导致疾病进展更快。他们对这一过程的了解揭示了蛋白质 KD 中的潜在治疗靶点。抑制 KD 通过阻断 MYCN 表达表现出强大的抗癌活性。这项工作今天发表在《细胞报告医学》杂志上。

神经母细胞瘤是一种在未成熟神经细胞中发生的癌症，可以影响身体的不同部位。它最常见于五岁以下的儿童。神经母细胞瘤肿瘤微环境中的细胞具有不同的状态或个性。这些状态可分为缓慢分裂的间充质状态(一种有条不紊且深思熟虑的人格)或快速分裂的肾上腺素状态(一种精力充沛的人格)。细胞主要根据其基因特征进行分类，类似于性格测试。然而，细胞可以改变它们的性格，从间充质细胞转变为肾上腺素能细胞。

St. Jude 团队表明，MYCN 蛋白可促进 MYCN 扩增的神经母细胞瘤微环境中的细胞状态转换。这导致原始间充质细胞发生变化，它们呈现肾上腺素能状态。这种开关反过来又通过 KD 加强对 MYCN 表达的调节，调节核心转录因子并维持细胞处于肾上腺素能状态，从而导致更具侵袭性的癌症。

MYCN 驱动的人格改变促进肿瘤生长

MYCN 扩增神经母细胞瘤的高风险源于其临床异质性。 St. Jude 团队探索了神经母细胞瘤内不同细胞状态的转录谱，希望找到一条更有对性、强度较低的治疗途径。目前，神经母细胞瘤的治疗非常繁重，涉及化疗、放疗、免疫治疗和干细胞移植，这凸显了对新治疗方案的需求。

研究人员发现，高水平的 MYCN 是观察到的细胞性格从间充质细胞向肾上腺素能细胞转变的驱动力。 “我们使用的神经细胞系主要是间充质的，”圣裘德外科医学博士、哲学博士Jun Yang说。 “当我们将 MYCN 添加到这些细胞中时，它们的遗传特征从间充质改变为肾上腺素能。”

杨正在检查构成核心调节电路(CRC TF)的转录因子的遗传特征，该电路通过遗传调节充当细胞身份的主控制器。

研究人员发现，MYCN 负责诱导肾上腺素能相关的 CRC TF，本质上是重新编程细胞的个性。这种变化还伴随着另一种蛋白质KD的诱导，KD在基因调控中也有自己的作用。

“当 MYCN 导致细胞发生变化时，我们发现当 MYCN 高时 KD 表达升高。这让我们推测 KD 对于帮助 MYCN 维持肾上腺素能状态或帮助其从间充质状态转变为肾上腺素能状态很重要，”Yang 说。

KD 打开治疗窗口

虽然 MYCN 诱导 KD 表达，但 KD 通过随后在正反馈回路中调节 MYCN 表达来帮助维持肾上腺素能细胞状态。确认 MYCN 和 KD 之间的联系为研究人员打开了一扇机会之窗。

“由于 MYCN 扩增的肿瘤具有高风险，我们认为如果用 KD 抑制剂治疗这种肿瘤，我们可以延缓肿瘤生长或具有抗癌作用，”Yang 说。

将 KD 抑制剂 QC6352 添加到具有 MYCN 扩增的肾上腺素能细胞中，可抑制关键的神经母细胞瘤癌基因，包括 MYCN 和肾上腺素能 CRC TF。该药物通过下调 MYCN 基因位置的染色质可及性，在疾病模型中表现出显着的抗肿瘤特性。神经母细胞瘤病例中 MYCN 诱导的普遍性意味着，对其在维持肾上腺素能状态中的作用是未来治疗设计的一条有前途的途径。

当小鼠模型接受 KD 抑制剂联合化疗治疗时，化疗耐药的 MYCN 扩增肿瘤显示出完全缓解。 “这向我们表明，对 KD 可以显着提高患者接受的护理标准的疗效，”Yang 总结道。