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2024-03-26 16:16:14

即使细胞也知道回收的重要性

导读 自噬是细胞用作循环系统的一个过程,用于运输和分解细胞器和其他胞质成分,这些成分被包裹在称为自噬体的膜中(图 1)。当这涉及到去除受损...

自噬是细胞用作循环系统的一个过程,用于运输和分解细胞器和其他胞质成分,这些成分被包裹在称为自噬体的膜中(图 1)。当这涉及到去除受损的线粒体(通常被称为细胞的“发电站”)时,它被称为线粒体自噬。在《EMBO 杂志》最近发表的一篇文章中,由东京医科齿科大学 (TMDU) 研究人员领导的团队阐明了一种名为 Tank 结合激酶 1 (TBK1) 的酶如何参与疾病相关线粒体自噬机制的分子细节。

尽管自噬被认为是一种更普遍的过程,旨在降解和清除各种细胞成分,但最近的数据表明,某些途径专门参与受损或不再需要的特定细胞器类型的自噬。研究人员对 PINK1 和 Parkin 分子介导的线粒体自噬产生了兴趣,因为它们是与帕金森病病理相关的蛋白质。

该研究的主要作者 Koji Yamano 表示:“线粒体自噬相关的缺陷与帕金森病患者的神经直接相关。” “通常情况下,PINK1 和 Parkin 会协同工作,通过添加一条称为泛素的分子链来标记受损的线粒体,以便将其清除。这个标记允许称为自噬适配器的蛋白质与线粒体结合,并引入自噬机制以促进自噬体的发育。”

尽管已知 TBK1 参与 PINK1/Parkin 介导的线粒体自噬,但其激活的详细机制仍不清楚。利用各种分子生物学技术,研究小组发现,删除编码 TBK1 的基因可阻止 Parkin 介导的线粒体自噬过程中名为 optineurin (OPTN) 的自噬接头的关联(图 2)。此外,删除 OPTN 基因可以防止 TBK1 的自身磷酸化,而这对于 TBK1 的功能是必需的。

进一步的研究表明,OPTN 和泛素之间以及 OPTN 和正在发育的自噬体之间的相互作用都是 OPTN 和 TBK1 在受损线粒体和自噬体前膜之间的接触位点聚集所必需的。如果没有这个接触位点,TBK1 自磷酸化就不会发生。

研究人员还在实验室中生成了称为单体的分子,它可以特异性结合 OPTN 并抑制其物理相互作用。单体阻止了 OPTN 在线粒体自噬接触位点的积累(图 3A)。这随后阻止了 TBK1 激活(图 3B),从而阻止线粒体降解。这些实验进一步强调了 OPTN-TBK1 关系对于支持适当线粒体自噬的重要性。

“由于 PINK1 和 Parkin 是帕金森病分子基础的关键贡献者,因此了解与这些分子介导的线粒体自噬过程相关的机制细节非常重要,”Yamano 解释道。

这项研究证明了 OPTN 和 TBK1 之间存在正相关和相互关系,这对于自噬体在受损线粒体上开始形成是必需的。这一具有影响力的发现可能会导致治疗帕金森病的新药的开发。