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2024-03-21 15:38:37

研究揭示蛋白质Kdm1a在维持神经元身份中的作用

导读 表观遗传过程允许不同的细胞类型从单一基因组中出现。在整个发育过程中,细胞通过以不同方式表达相同的基因组来分化并获得不同的特征。然而...

表观遗传过程允许不同的细胞类型从单一基因组中出现。在整个发育过程中,细胞通过以不同方式表达相同的基因组来分化并获得不同的特征。然而,这个过程的一个鲜为人知的方面是细胞如何随着时间的推移保持其独特的身份。由西班牙国家研究委员会 (IC) 和埃尔切米格尔·埃尔南德斯大学 (UMH) 联合中心神经科学研究所的Angel Barco领导的神经元可塑性转录和表观遗传机制实验室领导的一项研究确定,蛋白质 Kdm1a 在保持神经元身份方面发挥着至关重要的作用。

神经元是具有非常特殊的核结构的细胞,因为一旦它们在发育过程中形成,它们就不会再分裂,这就是为什么神经元需要在其整个生命周期中精确地保持其身份。“身份是由所做的和未做的事情赋予的;在表观遗传水平上,这不仅会转化为表达的基因,还会转化为未表达的基因。”Angel Barco 解释道。

这项发表在《自然通讯》杂志上的研究结果表明,删除成年小鼠前脑神经元中的 Kdm1a 会触发通常不应在神经元中表达的基因的表达,从而损害神经元的身份。研究人员证实,在正常老年小鼠中,在失去 Kdm1a 的小鼠中,相同的基因被解除抑制,这表明自然衰老会产生与缺乏 Kdm1a 相同的缺陷,尽管规模较小。他们发现消除这种蛋白质会在表观遗传水平上加速神经元衰老并改变基因转录。

专家们与印第安纳大学衰老和阿尔茨海默病功能表观基因组学实验室负责人何塞·文森特·桑切斯·穆特 (José Vicente Sánchez Mut)合作,将这些发现与人类数据相关联。他们使用了 50 至 80 岁人群的数据库,发现随着人们年龄的增长,其中一些通常沉默的基因的表达也显着增加。

此外,这项工作表明,Kdm1a 的抑制功能通过染色质结构的调节维持了应该表达的基因和应该沉默的基因之间的分离。分成“区室”可以在神经元的整个生命周期中维持秩序,这对于保持其身份至关重要:“我们知道,紊乱可能会对衰老和智力障碍产生有害影响,因为它模糊了神经元之间的界限。应该表达什么不应该表达,”该文章的第一作者Beatriz del Blanco说道。

为了了解 Kmd1a 在区室化中的作用,研究人员与杰克逊基因组医学实验室前主任Yijun Ruan合作进行了一项实验,他们使用了一种技术来显示 DNA 在细胞核内如何折叠,以及它如何折叠。是按三个维度组织的。这些数据与使用超分辨率显微镜获得的图像进行了对比。两种方法都表明,一些被抑制的基因开始表达,因为在 Kdm1a 丢失后,界定染色质活性和非活性区域的屏障被削弱。

巴可在 IN 领导的实验室研究与编码表观遗传调节因子的基因突变有关的罕见神经系统疾病。发育过程中 Kmd1a 蛋白的突变与一种极其罕见的智力障碍疾病有关,称为腭裂、精神运动迟缓、独特的面部特征和智力障碍(CPRF 综合征)。Angel Barco强调研究罕见疾病以扩大该领域知识范围的重要性。

这项工作的顺利进行得益于西班牙科学、创新和大学部研究机构以及 Fundació la Marató de TV3 等机构的资助。