由匹兹堡大学和UPMC 希尔曼癌症中心研究人员领导的一项新研究表明，一种名为 PARP1 的酶参与修复端粒(保护染色体末端的 DNA 长度)，并且损害这一过程可能导致端粒缩短和基因组不稳定性，从而可能导致癌症。

PARP1 的作用是基因组监视：当它感知到 DNA 断裂或病变时，它会将一种名为 ADP-核糖的分子添加到特定蛋白质中，这些蛋白质充当信标，招募其他修复断裂的蛋白质。这项新发现今天发表在《自然结构与分子生物学》上，首次证明 PARP1 也作用于端粒 DNA，为理解和改进 PARP1 抑制癌症疗法开辟了新途径。

“没有人认为 DNA 上的 ADP 核糖基化是可能的，但最近的发现挑战了这一教条，”匹兹堡大学分子药理学副教授、UPMC Hillman 研究员 Roderick O'Sullivan 博士说。“PARP1 是癌症研究最重要的生物医学靶点之一，但人们认为对这种酶的药物只作用于蛋白质。现在我们知道 PARP1 也能修饰 DNA，这改变了游戏规则，因为我们可以潜在地对 PARP1 生物学的这一方面来改善癌症治疗。”

在正常细胞中，当细胞分裂时，DNA 复制过程中会自然发生基因组损伤，而 PARP1 在修复这些错误方面发挥着重要作用。但是，虽然健康细胞有其他 DNA 修复途径可以依靠，但 BRCA 缺陷型癌症(包括许多乳腺癌和卵巢肿瘤)严重依赖 PARP1，因为它们缺乏 BRCA 蛋白，而 BRCA 蛋白控制着最有效的 DNA 修复形式，即同源复制。

“当癌细胞无法制造 BRCA 蛋白时，它们就会依赖 PARP1 参与的修复途径，”O'Sullivan 说道。“因此，当你抑制 PARP1(这是几种已获批准的抗癌药物的作用机制)时，癌细胞就没有可用的修复途径，它们就会亡。”

尽管科学家在大约 60 年前就发现了 PARP1 在蛋白质 ADP 核糖基化中的作用，但 O'Sullivan 和他的合作者、牛津大学威廉·邓恩病理学院教授、世界知名的 PARP1 专家 Ivan Ahel 博士预感到，还有更多关于这种酶及其在细胞中的作用需要了解。

奥沙利文和他的团队由匹兹堡大学医学科学家培训计划的研究生 Anne Wondiord 博士领导，他们首先将正常人类细胞与缺乏 PARP1 的细胞进行了比较。他们使用与 ADP-核糖和端粒特异性探结合的特殊抗体发现，在正常细胞中，ADP-核糖附着在端粒 DNA 上，但在缺乏 PARP1 的细胞中则不会附着，这表明这种酶负责 DNA 的 ADP-核糖基化。

接下来，他们将正常细胞与缺乏另一种酶 TARG1 的细胞进行了比较，TARG1 可以去除 ADP-核糖。缺乏 TARG1 时，ADP-核糖会在端粒处积聚，导致端粒复制中断和端粒过早缩短。

为了证明这些端粒缺陷是由于端粒 DNA 的修饰引起的，奥沙利文和他的团队提取了功能类似于 PARP1 的细菌酶并将其放入人体细胞中。

“我们使用了一种引导系统来引导酶只在端粒上添加 ADP-核糖，而不在基因组的其他地方添加，”O'Sullivan 说。“我们发现，如果我们用 ADP-核糖填充端粒，它们的完整性就会受到严重损害，并会在几天内杀细胞。”

奥沙利文假设 ADP-核糖通过破坏保护端粒的保护结构(称为保护蛋白)来影响端粒的完整性，但需要更多的研究来证实这一点。

“靶向 PARP1 是癌症治疗的一大成功案例，但有些患者对 PARP1 抑制剂产生了耐药性，”O'Sullivan 说道。“我对这项研究感到很兴奋，因为我们发现了一些有关 PARP1 生物学的新知识，这引发了大量新问题，可以帮助我们开发靶向 PARP1 的新方法或微调我们已有的疗法。我们正处于激动人心的开始阶段，还有更多值得探索的地方。”

这项研究的其他作者包括 Sandra Schamus-Haynes、Ragini Bhargava 博士和 Patricia Opresko 博士，均来自匹兹堡大学和 UPMC;Junyeop Lee 博士和 Jaewon Min 博士，均来自哥伦比亚大学;Robert Lu 博士和 Hilda Pickett 博士，均来自悉尼大学;Marion Schuller 博士和 Josephine Groslambert，均来自牛津大学。